國內生物醫藥領域“產品和靶點同質化嚴重”的現象目前愈發明顯，對此，越來越多的生物醫藥企業開始踐行創新藥的差異化發展路徑。國內有實力企業的研發類型也逐步從單純的Me-too/Me-better轉向了First-in-class。
其中，擁有全球領先全人源抗體技術平臺的和鉑醫藥在差異化創新方面走在了前列。2月28日，公司的HBM7008作為全球唯一針對B7H4×4-1BB靶點的雙抗，在澳大利亞正式獲得獨立審查委員會（IRB）批準。
和鉑醫藥是醫藥領域中典型的小而美企業，公司的多個技術平臺均全球領先，在研管線有很多First-in-Class的藥物，此次獲批的HBM7008就是其中的代表產品之一。
HBM7008 澳洲IRB獲批，三大角度詮釋和鉑研發策略
HBM7008是和鉑醫藥基于免疫細胞銜接器平臺HBICETM而打造的針對B7H4×4-1BB靶點的T細胞銜接器全人源雙抗。根據臨床前數據和作用機理，HBM7008不僅很好地體現了公司雙抗平臺的優勢，也完美詮釋了和鉑的創新布局和思路。
首先，通過免疫細胞銜接器雙抗激活免疫細胞。HBICETM是基于公司HCAb（新一代重鏈抗體發現平臺）開發的免疫細胞銜接器平臺。從該平臺產生的抗體特點來看，這些雙抗具有更小的分子量和更少蛋白多肽鏈的簡單結構，從而在結構上更靈活多變。
從作用機理來看，通過HBICETM產生的抗體分子可以同時特異性地識別腫瘤細胞上的腫瘤相關抗原和免疫細胞（例如T細胞或NK細胞）上的分子或者其他共刺激分子。通過將免疫細胞和腫瘤細胞銜接在一起，從而高效地選擇性激活腫瘤微環境中的免疫細胞，并防止外周免疫細胞的非特異性活化。
HBM7008作為基于HBICETM平臺產生的免疫細胞銜接器代表產品之一，實現免疫細胞和腫瘤細胞的銜接，激活腫瘤細胞附近的免疫細胞，讓免疫細胞有針對性地攻擊腫瘤細胞，能夠有效避免細胞因子風暴風險，產生僅依靠聯合療法無法實現的腫瘤殺傷效能。
圖表一：HBM7008結構
資料來源：公司資料、格隆匯整理
其次，開發下一代腫瘤免疫創新靶點，聚焦B7家族創新的靶點和通路。當前創新藥領域的熱門靶點PD1/PD-L1作為第一代腫瘤免疫治療方案，其市場規模十分巨大，適應癥也眾多。據弗若斯特沙利文數據，2025年預期PD1/PD-L1市場規模將達到500億美金, 但是目前仍然有70-80%的患者不應答或者耐藥，新的治療方案需求巨大，市場潛力不容忽視。
圖表二：B7家族的相關靶點
Int J Biol Sci 2020; 16(11):1767-1773
資料來源：公開資料、格隆匯整理
因此，和鉑的策略是開發下一代腫瘤免疫產品，尤其B7家族中極具潛力的通路和靶點。HBM7008所針對的靶點之一就是B7家族中的B7H4，作為一種特異性的腫瘤相關抗原，在多種實體腫瘤中高表達，是極具潛力的靶點。
最后，獨具特色雙抗設計降低藥物毒性，增加安全性。4-1BB是T細胞活化的又一重要靶標，可共刺激T細胞增殖活化并分泌細胞因子，提高機體的抗腫瘤免疫應答水平。但4-1BB作為單抗來使用，會存在一定的安全性風險，例如4-1BB mAb（Urelumab）增加劑量會引起肝毒性，而減少劑量則治療效果不理想。
圖表三：HBM7008臨床前數據
資料來源：公司資料、格隆匯整理
為了解決這一問題，和鉑的HBM7008通過細胞銜接器讓抗體的兩端識別B7H4和4-1BB，由于B7H4僅在多種實體瘤中高表達，并且在肝臟中極低表達，可以有效繞過肝臟，避免4-1BB單抗帶來的肝毒性風險。因此HBM7008并不會影響到機體其他正常的細胞，可以提高腫瘤殺傷的特異性從而有效降低毒性。這一點從圖表的數據中不難看出，在針對B7H4陽性癌細胞時，HBM7008誘導T細胞表達的IL-2明顯提升，而在針對B7H4陰性細胞時則并未升高，相比于Urelumab，安全性優勢明顯。
通過在腫瘤微環境中激活癌細胞附近的免疫細胞，HBM7008也達到了很好的療效，試驗數據表明，HBM7008在B7H4陽性小鼠腫瘤模型中完全引導腫瘤消退。
總體而言，HBM7008作為新一代的腫瘤免疫治療手段，靶點選用的是B7家族的創新靶點，同時采用細胞銜接器的結構提升療效的同時降低毒性。鑒于B7H4針對眾多瘤種高表達，HBM7008未來的適應癥非常廣泛，后續可能用于治療PD-1/PD-L1難治性實體瘤，增長潛力值得期待。
下一代腫瘤免疫方案不斷推進，未來市場空間廣闊
隨著中國創新藥行業的迅速發展，對于賽道企業的要求也越來越高，優秀的研發創新策略決定著公司后續的成長路徑。坐擁全球稀缺技術平臺的和鉑醫藥，憑借其領先的下一代腫瘤免疫策略方案，打造了包括HBM7008在內的眾多優秀產品。
和鉑醫藥的下一代腫瘤免疫策略基于其特有的強大抗體技術平臺，主要從三個方面對現有方案進行革新。
1、通過免疫細胞銜接器雙抗激活T/NK細胞。除了本文介紹的HBM7008這一全球首創的雙抗，也有代表產品HBM7020這一針對BCMA×CD3靶點的雙抗；
2、開發B7家族的創新靶點和通路。代表產品包括HBM7008，以及First-in-Class的單克隆抗體HBM1020；
3、增強去除調節性細胞。代表產品HBM4003是全球首個進入臨床的全人源重鏈抗體，HBM1022則是獨特的CCR8抗體，HBM1007則是針對CD73靶點的潛力抗體。
圖表四：和鉑醫藥腫瘤免疫2.0方案
資料來源：公司資料、格隆匯整理
如此前瞻性的布局和豐富且差異化的創新管線，一方面驗證了公司管理層和研發團隊瞄準前沿的創新思維，同時也驗證了公司H2L2、HCAb、HBICETM三大平臺在藥物開發方面的技術硬實力。從市場角度，和鉑目前在研的靶點和通路，以及后續針對的適應癥，均具備較大的潛力，和鉑或將在未來成為腫瘤免疫治療的引領者。
小結
隨著創新藥的研發進入深水區，技術迭代逐漸加快，同質化創新也在快速出清，后續有望真正走出來的，一定是創新能力突出、研發實力深厚的企業。而和鉑既有領先技術平臺，也結合此技術平臺提供了下一代腫瘤免疫的解決方案，并且代表產品優勢明顯，創新實力毋庸置疑。
值得注意的是，目前公司已有兩個在研產品劃在2022年提交BLA走向商業化，一個是針對多種自身免疫疾病提供突破性治療方案的巴托利單抗(HBM9161)，另一個是中國干眼領域首個全球創新的生物藥特納西普（HBM9036）。這將是和鉑醫藥第一輪的創新成果體現，后續隨著其他First-in-class的臨床管線不斷推進，公司的成長空間或將更加廣闊。
關鍵詞： 和鉑醫藥-B 02142 HK引領腫瘤免疫 澳洲IRB批準HBM7008臨床申請
