從上個世紀60年代初發現mRNA到1998年首款反義寡核苷酸(ASO)藥物獲批上市，再到2006年RNAi技術獲得諾貝爾獎，RNA療法相關藥物的開發已經經歷了40多年的發展。
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今年來由于新冠疫情的催化，RNA賽道更是爆款頻出。 輝瑞和Moderna的mRNA新冠疫苗大放異彩，銷售額和市值不斷刷新市場認知。
面對如此火熱局面，各大制藥巨頭紛紛進入核酸藥物賽道，加快管線布局。 不久前，全球制藥巨頭葛蘭素史克官方宣布：終止在細胞與基因療法方向的研發投入，下一個研發方向瞄準小核酸藥物領域。
相較于小分子和大分子等靶向蛋白藥物，小核酸的靶點選擇范圍更廣，理論上可以靶向任何RNA片段。加之新型化學修飾和藥物遞送系統的不斷迭代，小核酸藥物的研發速度和成功率更高，而且只需要鎖定致病基因序列。數據顯示， 全球目前已經有十余種小核酸藥物進入市場， 近百種小核酸藥物處在不同的臨床階段。
視線轉向中國市場，伴隨著后疫情時代迎來的經濟復蘇疊加醫藥利好政策，醫藥板塊的情緒正逐步恢復，日前正值港股財報季，筆者注意到該領域港股稀缺標的——圣諾醫藥近期發布了2022年業績報告及產品進展更新。其財報顯示，公司2022年穩步優化專屬遞送技術平臺，推進及擴大候選藥物管線的臨床試驗，研發開支增加至6760萬美元，同比增加66%；年內虧損同比收窄58.56%。面對火熱的賽道，作為港股唯一一家的專注RNA賽道的領先企業，究竟應該如何看待它的價值？
臨床試驗頻出亮點，產品管線豐富市場潛力巨大
圣諾醫藥成立于2007年，是全球首家在抗腫瘤領域取得II期積極臨床數據的RNAi療法公司，且在亞洲及北美地區因地制宜地采取相應的臨床開發策略，自身擁有強大的科研實力。
從產品管線來看，圣諾醫藥研發管線豐富，在RNA的細分領域RNAi和mRNA均有布局，目前公司擁有十多種候選產品，適應癥涵蓋腫瘤、纖維化疾病、肝臟代謝類疾病、病毒感染和醫學美容等。其中臨床試驗進展最為靠前的候選藥物STP705目前聚焦在非黑色素瘤皮膚癌這一歐美常見的腫瘤類型。其中治療鱗狀細胞原位癌(isSCC)的臨床IIb期試驗結果亮眼：最佳劑量治療組腫瘤完全清除率達到89%。公司正在與美國FDA溝通進入臨床III期的試驗設計與判定標準等細節。而在治療皮膚基底細胞癌(BCC)的II期臨床試驗中，在最佳劑量組實現了腫瘤細胞完全清除率達到100%，為下一步進入III期試驗提供了安全有效的用藥劑量。根據美國皮膚科學會（American Academy of Dermatology）的統計，美國每年會有超過三百萬新增非黑色素瘤皮膚癌（包括皮膚鱗癌和基底細胞癌）病例。 而在包括美國、歐洲和日本等全球發達國家未來的年發病例可達七百萬。目前現有的少數藥物和外科手術遠不能滿足巨大的臨床需求。通過局部注射STP705藥物治療非黑色素瘤皮膚癌將為廣大病患提供更為有效并增加外觀美容的治療手段。根據美國財富市場洞察（Fortune Business Insights）報告，占全球皮膚癌治療市場三分之一的非黑色素瘤皮膚癌治療市場在2027年將會達到48億美元。
除此之外，通過臨床試驗意外發現STP705在醫美（Medical Cosmetics）領域也極具潛力。基于臨床前與目前市售藥品Kybella?的頭對頭的動物模型直接比較結果，圣諾醫藥目前已在美國開展其用于脂肪塑型（Fat Remodeling）的臨床I期概念驗證式臨床試驗，并在初步觀察到的安全性和有效性數據支持下，正與美國FDA溝通推進臨床II期的試驗方案。脂肪塑型可應用于身體多個部位，并且其醫美需求正在逐年增長。根據瑞斌研究報告（Rabin Research Report），全球脂肪塑型的市場在近期將會到達40億美元左右。
圣諾醫藥公司表示未來會專注于isSCC治療藥物STP705的市場化和商業化，并同時深化及拓展現有產品管線。
公司的另一款候選產品STP707在美國的臨床研究進展也令人驚喜。目前治療實體瘤的I期臨床試驗已經接近尾聲，并已于2022年下半年獲批可將臨床試驗擴展至臺灣地區，作為全球多中心臨床試驗的一部分。目前已有超過30個末線實體腫瘤患者，包括胰腺癌、肝癌、直腸癌和黑色素瘤等，在應用靜脈給藥STP707劑量爬坡治療的臨床數據顯示，STP707在所有治療組中已顯示其優異的安全性和良好的療效。公司正在準備推進STP707與免疫檢查點抑制劑聯合用藥治療實體腫瘤的II期臨床試驗。
而最為令人耳目一新值得一提的是，近期圣諾醫藥推出了一款半乳糖胺肝靶向（GalNAc）技術為依托的，以十一因子（FXi）為靶點并通過皮下注射給藥的治療藥物——STP122G，。已獲得美國FDA臨床試驗許可，預期于2023年年中完成首位受試者給藥。在已有的臨床前非人靈長類模型試驗中顯示，STP122G不僅具備良好的安全型，而且具有長達半年的靶點敲低作用，在抗凝血臨床應用領域潛力巨大。如用于治療：膝關節置換手術患者、接受免疫治療的癌癥緩則、慢性腎病透析患者和房顫后腦卒中患者等。近期的一項市場研究（Market Research, etal）表明，美國抗凝血療法的市場在2021年以達到231.5億美元，并將以年復增長率7.9%在2028年到達394.3億美元。而全球抗凝血藥物市場規模更加龐大，STP122G進入臨床階段意味著公司在該治療領域的商業化前景值得期待。STP122G與現有的小分子化藥和單克隆抗體藥物的作用機理不同，可通過抑制凝血因子的生成過程達到抗凝血效果。STP122G產品具有長效的特點，在進入肝細胞后可以持續發揮作用，目前的臨床設計達到每個季度注射一次的用藥頻度。
圖源：公司資料
持續源頭創新，充分發揮雙遞送技術平臺優勢
核酸干擾藥物的研發創制，始終與核酸藥物的體內遞送密切相關。掌握安全有效的遞送技術就必然會站到了贏得這場挑戰的制高點。圣諾醫藥經過十多年的扎實耕耘，已經成功打造了數個全球獨有的藥物遞送平臺,包括用于RNAi療法的局部及全身給藥的多肽納米（PNP）遞送平臺、新型GalNAc RNAi遞送平臺(GalAhead?平臺及PDoV-GalNAc?平臺)以及用于mRNA疫苗及療法給藥的PLNP遞送平臺。
而最值得關注的是PNP技術和GalAhead?技術兩個平臺都具有已經進入臨床階段的候選藥物品種。其中PNP遞送平臺已經通過不同的制劑優化，得以實現STP705在局部用藥領域的廣泛應用以及STP707在系統給要方面展示的安全有效性。并為后序多個品種（如STP355等）的給藥制劑打下扎實基礎。而GalNAc2.0版的遞送平臺GalAhead?，不僅為STP122G提供了優良的遞送支撐，而且已經通過依托于獨特的RNA結構和最小的核酸干擾啟動器，可以“沉默”單個或多個mRNA靶點，并已經為后續的十數項siRNA候選藥物提供遞送技術支撐。
在不斷推進核酸干擾創新藥品種臨床試驗的同時的， 圣諾醫藥已經建立了能夠生產基于PNP和GalAhead?遞送技術平臺的藥物產品的產業化能力。不僅在國際上通過CDMO和CRO網絡生產出可用于臨床前安評和臨床I/II期試驗的樣品，而且通過在廣州國際生物島建立的生產基地，保證了目前臨床前和臨床試驗的樣品需求。現有的生產基地建設為即將推進的規模化和商業化生產基地的建設提供了人才和技術的保證。
圣諾醫藥的遞送平臺具備明顯的技術優勢，堅實的全球知識產權保護，競爭壁壘較高。作為開發RNA療法的基石，這些遞送技術能夠幫助公司不斷擴大并完善其產品管線，將核酸技術擴散到更為廣闊的治療領域，逐步構建并加強公司在未來商業化中的核心競爭力。
成長極具挑戰空間，多重優勢賦能發展價值
將視角拉長來看，亦可通過聚焦小核酸藥物賽道的發展潛力，來探尋圣諾醫藥的成長空間。
鑒于小核酸藥物近年來商業化潛力的展現，市場預計全球小核酸藥物市場規模將會取得強勁增長。據Research and Markets報告統計，2022年全球寡核苷酸合成市場規模達到61億美元，預計2030年增長到199億美元，復合年增長率15.9%。其中預計到2030年中國寡核苷酸合成市場規模將達到49億美元，復合年增長率為21.5%。由此看來小核酸藥物在市場上已經獲得一定認可，具備極強的成長性和極大的想象空間。而圣諾醫藥作為迅速增長的該賽道重磅玩家，未來將有較大的發展機會。
此外，小核酸藥物逐漸受到市場的認可也與其本身的優勢有關。除了開頭提及的靶點選擇范圍更廣、研發速度快之外，還具有靶向特異性強、藥物作用長效以及生產相對快速等主要優勢。
尤其是靶點選擇范圍廣這一方面，過去小核酸藥物主要集中于罕見病領域，隨著小核酸藥物領域近年投融資增加、研究管線增多，越來越多的公司也開始將研發目標轉向腫瘤，CNS/眼科疾病等常見病以及高血壓、糖尿病等慢性病領域，其中高膽固醇脂血癥已有獲批產品。圣諾醫藥最新公布的產品進展中，除了已經STP705和STP707 在抗腫瘤治療領域保持全球領先的態勢，公司推出抗凝治療藥物STP122G已進入臨床階段，與腫瘤治療核心產品并駕齊驅。相信未來伴隨著藥物適應癥范圍的增長，相比于小分子、抗疫藥物，小核酸藥物具有更廣闊的治療前景和商業價值。
從公司的基本面來看，圣諾醫藥具有全球知識產權覆蓋的雙遞送技術平臺，豐富的全球新（the first -in-class）創新藥品種以及已經進入臨床后期的領先管線，加上在中美兩地都已經具備深度布局等優勢，結合其經驗豐富具備國際視野的專業敬業管理團隊和國際頂級專家科學委員會，并具備充足現金支持，的確體現了港股18A中以及中國資本市場中的稀缺資源特點。
結語
圣諾醫藥從上市以來，其實一直是業內較為稀缺的存在。在海外，像阿里拉姆制藥（Alnylam）和Ionis等企業一直在小分子核酸藥物領域布局，并已經建立起深厚的技術基礎。而在國內，鮮有類似企業布局。作為深耕RNA賽道的第一股，中信建投在研報中表示：圣諾醫藥是為數不多的同時在亞洲和北美地區推進小分子核酸藥物臨床管線的企業之一，并擁有獨具特色的雙重遞送平臺，可以靶向雙靶點進行治療。其目前在研臨床管線覆蓋領域廣泛，催化事件豐富。
而放在資本市場上，這顆“明珠”的價值似乎也在被逐漸發現。圣諾醫藥的股票在18A公司中的表現和交易流動性良好，去年9月，公司更是獲納入恒生綜合指數、恒生港股通香港公司指數及其他恒生指數系列的成份股。公司能夠吸引更多資金主動或被動投資，接觸到更多元化投資者，交易流動性再度提高的同時，有助于提升圣諾醫藥的聲譽。長遠來看，中國小核酸創新藥行業還處于藍海市場，其中的優質個股也有望走出十年長牛的走勢。隨著創新藥板塊估值逐漸修復，圣諾醫藥憑借其創新能力和技術壁壘，有望在商業化后迎來成長爆發期。
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